Alberto Pascual García
Carmen Guillén Ponce es jefa de sección de Oncología Médica en el Hospital Universitario Ramón y Cajal y docente en el Máster en Prevención y Cáncer Hereditario en UNIR.
Se estima que entre un 5-10% de todos los cánceres son hereditarios. Teniendo en cuenta que esta enfermedad sigue siendo una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, este porcentaje supone un número muy elevado de casos. Para muestra, un dato, según el informe de “Cifras de Cáncer” publicado por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), el número de cánceres diagnosticados en España en 2021 se estima que alcanzará los 276.239 casos (158.867 en hombres y 117.372 en mujeres).
Para algunos de ellos, la probabilidad de que sean hereditarios es incluso más elevada, por encima del 10%, como en el cáncer de ovario, en algunos cánceres de mama, el de próstata metastásico, algunos tumores endocrinos, retinoblastoma…
El cáncer es un grupo amplio de enfermedades. Todas ellas presentan un gran número de alteraciones genéticas, cuya evolución tras el diagnóstico y el tratamiento es variable. Aprovechamos para ahondar más en el tema con Carmen Guillén Ponce, profesora en el Máster en Prevención y Cáncer Hereditario en UNIR.
¿Existen diferencias entre un cáncer no hereditario y uno hereditario?
La mayoría de los casos de cáncer son esporádicos, es decir, no se identifica una alteración genética heredada que sea la causa de padecerlo. Los cambios genéticos se producen en células del tejido donde se origina el cáncer (ejemplo, en la mama, el colon, el estómago…) y se denominan alteraciones genéticas somáticas.
Sin embargo, entre un 5 y un 10% de todos los casos se deben a variantes genéticas hereditarias que predisponen la enfermedad -lo que supone un número elevado-. Estas alteraciones afectan a células de la línea germinal, óvulos o espermatozoides, por lo que la predisposición al cáncer puede transmitirse de forma hereditaria y afectar a diversos miembros de una familia.
Con la alteración o mutación genética se hereda la predisposición a desarrollar cáncer, que puede ser más o menos elevada según el gen afectado. El individuo que ha heredado la mutación se convierte en un portador, que enfermará o no a lo largo de su vida, y puede transmitirla a sus descendientes de acuerdo con los patrones de herencia del gen alterado.
¿Contamos con un patrón que permita identificar estas mutaciones genéticas?
Actualmente, se conocen más de doscientos síndromes hereditarios asociados con un incremento en el riesgo de cáncer y es de suponer que hay otros tantos genes causantes aún por descubrir.
Se caracterizan bien por la aparición de neoplasias malignas primarias en varios miembros de una familia o bien sin historia familiar de cáncer, pero con diagnósticos a edades jóvenes, y en algunos casos con anomalías congénitas. La mayoría de los síndromes siguen una herencia autosómica dominante, lo que quiere decir que los parientes de primer grado del paciente (padres, hijos y hermanos) tienen un riesgo del 50% de portar la mutación causal del cáncer. Es muy habitual encontrar varios individuos afectos de un mismo tipo de tumor generación a generación.
Los pacientes con un síndrome de cáncer hereditario enferman con más frecuencia, suelen tener tumores bilaterales en órganos pares (cáncer de mama bilateral, tumores renales bilaterales, tumores adrenales bilaterales) o múltiples en varios órganos, y a menudo a una edad más temprana que los pacientes con cánceres esporádicos.
¿Cuáles son los factores genéticos más habituales?
Se conoce toda una serie de genes cuyos cambios pueden provocar un síndrome de cáncer hereditario, y es que cada uno de ellos tiene un cierto espectro característico de tumores. Los más frecuentes son los de cáncer de mama y ovario hereditario, producido por alteración de los genes BRCA1 y BRCA2, y el síndrome de Lynch, que es el síndrome hereditario de cáncer de colon más frecuente, y que también asocia alto riesgo de cáncer de endometrio en mujeres.
Otros síndromes hereditarios relativamente comunes son: los de neoplasias endocrinas múltiples (MEN 1 y MEN 2), la poliposis adenomatosa familiar, los síndromes asociados a cáncer de riñón (por ejemplo, el síndrome de von Hippel-Lindau) y el retinoblastoma hereditario.
¿Estos factores se repiten en todos los cánceres por igual?
En los últimos años, el estudio genético de los tumores buscando biomarcadores predictivos de respuesta a fármacos antineoplásicos ha abierto la posibilidad de encontrar incidentalmente variantes genéticas sugestivas de susceptibilidad hereditaria a cáncer en pacientes en los que no se había examinado su historia familiar o esta no era sospechosa de agregación familiar de cáncer.
Esto ha permitido identificar tipos tumorales que se asocian con más frecuencia a alteraciones genéticas hereditarias como son: cáncer de ovario (14-20% de los casos), algunos tipos de cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo [12% casos se deben a mutaciones en los genes BRCA o PALB2]), cáncer de próstata metastásico (12-17% de los casos), feocromocitoma y paraganglioma (40% casos son hereditarios).
En estos tipos tumorales sería siempre aconsejable descartar que el origen no sea hereditario, independientemente de la historia familiar de cáncer.
¿Tener predisposición en la familia aumenta el riesgo de padecer cáncer?
Para estimar el riesgo de cáncer que tiene una persona según su historia personal o familiar de cáncer nos basamos principalmente en criterios clínicos considerando los tipos tumorales, las edades de diagnóstico y el número de individuos afectados en la familia. Además, se emplean herramientas complementarias, como modelos informáticos de estimación de probabilidades de cáncer o de portar alguna mutación genética, y estudios moleculares (genéticos) de laboratorio para caracterizar más precisamente el nivel riesgo de la situación clínica ante la que nos encontremos.
El riesgo de cáncer en las personas portadoras de una mutación de predisposición hereditaria al cáncer es habitualmente alto respecto a la población general. Que el riesgo varíe de una persona a otra depende del tipo de síndrome y de otros factores, como la mutación genética causante. Por ejemplo, en un portador de una mutación genética en el gen MLH1, asociada al síndrome de Lynch, el riesgo acumulado de cáncer a los 70 años puede alcanzar el 64-78%, siendo más frecuentes:
- El cáncer de colon (riesgo del 44-53%)
- El cáncer de endometrio (35% de riesgo en mujeres)
- El cáncer de ovario (11% de riesgo en mujeres)
- El cáncer de estómago y de intestino delgado (8% de riesgo)
- El cáncer de próstata (7% de riesgo en hombres).
- El cáncer de vías urinarias (3-5%)
- Cánceres cerebrales (1-2%)
¿Es posible prevenir su desarrollo?
El proceso de asesoramiento genético en cáncer identifica a los individuos y sus familias con un incremento significativo de riesgo para ofrecerles alternativas preventivas que vuelvan a situar su riesgo en niveles similares a los de la población general. Entre ellas, por ejemplo, la realización de colonoscopias en portadores de mutaciones asociadas al síndrome de Lynch.
Igualmente, las cirugías profilácticas, como la mastectomía o la salpingooforectomía (extirpación de las trompas y de los ovarios) profilácticas, han demostrado reducir el riesgo de cáncer de mama y ovario en las mujeres portadoras de mutación asociada al síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario. También existen fármacos, como sulindac o celecoxib, que son de utilidad para retrasar el desarrollo de pólipos adenomatosos en la poliposis adenomatosa familiar. Otros, como la aspirina, reducen el riesgo de cáncer colorrectal y de otros tumores en el síndrome de Lynch. Eso sí, los estudios sobre estos métodos son aún escasos.
¿Y cómo se evita la transmisión a las siguientes generaciones?
Para evitar la transmisión a la descendencia, el procedimiento empleado es el diagnóstico genético preimplantacional. Este combina las técnicas de fecundación in vitro (FIV) y de genética o genómica, para evitar la transmisión de anomalías cromosómicas y/o de enfermedades genéticas hereditarias.
Se trata de un procedimiento de diagnóstico genético especial que permite la detección de anomalías genéticas de embriones generados por fecundación in vitro, antes de su transferencia al útero materno. El objetivo es aumentar la probabilidad de conseguir un recién nacido sano, seleccionando los embriones sin alteraciones genéticas detectadas, para ser transferidos.
Una vez diagnosticado, ¿cuáles son los tratamientos disponibles?
Los estudios genéticos en tumores permiten identificar alteraciones genéticas que, en algunos casos se encuentran en línea germinal y, por tanto, son responsables de los síndromes hereditarios de cáncer. Algunas de estas mutaciones son biomarcadores efectivos para el uso de fármacos en pacientes con cáncer.
Las alteraciones genéticas pueden orientar respecto a la cirugía para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, en el cáncer de mama asociado a mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 la indicación de mastectomía contralateral profiláctica debe ser individualizada en base al pronóstico del tumor y las preferencias de la paciente. Se recomienda considerar esta cirugía especialmente en mujeres jóvenes con tumores triple negativos.
¿Y en cuanto al tratamiento sistémico?
La identificación de una mutación germinal en los genes BRCA1 o BRCA2 en pacientes con cáncer tiene valor pronóstico (especialmente en cáncer de ovario y cáncer de próstata) y predictivo de respuesta a los tratamientos, por lo que se debe tener en cuenta a la hora de planificar la terapia e informar a la paciente.
Sabemos que los tumores originados por mutaciones en estos genes tienen dañada la vía reparación del ADN de recombinación homóloga y muestran especial sensibilidad a agentes de quimioterapia derivados del platino. Pero la verdadera revolución en el abordaje y pronóstico de estos tumores la hemos vivido con el desarrollo de fármacos dirigidos frente a esta diana, los inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (iPARP).
¿Cuáles son las últimas investigaciones de interés en este sentido?
Recientemente, se han publicado resultados en adyuvancia (tras la cirugía) con olaparib en cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA. Por otro lado, disponemos de datos prometedores para estos fármacos en neoadyuvancia (antes de la cirugía), que tal vez permitan obviar la quimioterapia en pacientes muy seleccionadas. En enfermedad avanzada, los iPARP han demostrado ser más eficaces y menos tóxicos que la quimioterapia convencional. Resultados también muy importantes con estos fármacos en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
Por otra parte, la inmunoterapia, inhibidores de puntos de control (pembrolizumab, nivolumab), ha demostrado proporcionar gran beneficio en el tratamiento de pacientes con tumores que presentan inestabilidad de microsatélites (una característica molecular de los tumores asociados al síndrome de Lynch).
Por último, ¿qué nos recomiendas ante la prevención de este tipo de cánceres hereditarios?
Ante la sospecha de un síndrome hereditario de cáncer es importante consultar a un especialista con experiencia y formación en cáncer hereditario para que el individuo afectado y sus familiares puedan recibir un asesoramiento correcto y global, que incluya todos los aspectos desde el estudio genético a las implicaciones en terapéuticas y preventivas.
